Kartläggningen av de mänskliga generna gav stora rubriker över hela världen. Men vad innebär det? Kan vi förvänta oss revolutionerande mediciner eller avslöja cancerns gåta inom en snar framtid?
Professorerna Mathias Uhlén och Gunnar von Heijne på Stockholms center för fysik, astronomi och bioteknik, SCFAB, reder ut begreppen.

När man iscensatte det så kallade HUGO-projektet den 1 oktober 1990, var man inte ens säker på att projektet skulle gå att genomföra. Då kalkylerade man med att det skulle ta minst femton år att kartlägga en del av det mänskliga genomet. Men det tog bara tio år innan forskarna den 1 februari 2001 blev helt klara.

- En stor överraskning var att människan visade sig bestå av drygt 30 000 gener, vilket är betydligt färre än vi trott, säger Mathias Uhlén, professor i biokemi vid SCFAB.

Tidigare har forskarna talat om 140 000 gener.

- Man kan jämföra det mänskliga genomet med en liten blomma som heter backtrav, som man också kartlagt genomet på. Den innehåller 27 000 gener, medan människan består av 30 000 gener. Nog trodde vi att vi skulle innehålla fler gener än en liten blomma.

Det är fascinerande att människans genom är så likt djurs och växters. Skämtsamt kan man säga att det inte är mycket som skiljer oss från torskar, eftersom vi till 98,5 procent har samma genom.

- Om man bygger ett palats eller en koja, så använder man i mångt och mycket samma byggstenar. Och det är precis vad som händer i naturen, förklarar Mathias Uhlén.

Det är inte generna utan proteinerna som gör skillnaden. Det är de som åstadkommer alla kemiska reaktioner, de bygger upp musklerna, påverkar ämnesomsättningen och som styr generna.

- De är livet. Det har vi känt till ända sedan Watson och Crick upptäckte DNA-strukturen. Det intressanta med DNA och arvsmassan är att det genetiska minnet finns där. Men det är proteinerna som är arbetshästen. De bestämmer mekanismen för alla sjukdomar – inklusive åldrandet, säger Mathias Uhlén.

Vad är den första konkreta nyttan av kartläggningen av genomet?

- Första användningsområdet är hur man diagnostiserar sjukdomar. Det finns redan exempel där man hittat den specifika koden på genetiska skador och därigenom får det enklare att diagnostisera, säger Gunnar von Heijne, professor i bioinformatik.

Mathias Uhlén instämmer:

- Bedriften att kartlägga det mänskliga genomet kommer att ligga som grund för all medicinsk forskning i hundratals år framöver. Det pågår redan kliniska prövningar för nya läkemedel, men det processen tar tid.

 

Proteinernas århundrade

Mathias Uhlén proklamerar att nästa decennium kommer att bli proteinernas.

- Utan kartläggningen av det mänskliga genomet skulle proteinforskningen vara som att segla utan karta.

- Nu börjar jakten på att förstå proteinerna. Hela nästa århundrade kommer att ägnas åt att reda ut hur de fungerar och interagerar med varandra.

På SCFAB hoppas man mycket på så kallad storskalig proteinforskning, som inte är hypotesdriven och därför ovanlig. Det påminner om början på 1980-talet då forskarna började tala om att kartlägga hela genom samtidigt.

- Vi vill hitta teknologier som klarar av att titta på alla proteiner samtidigt, vilket gör att det går snabbare. Vi har ingen aning om vad vi kommer att hitta – men vad vi än hittar är intressant, säger Mathias Uhlén.

Sverige har en lång historia av proteinforskning. På 1920-talet startade proteinstudier i Uppsala och det ledde till att Swedberg fick nobelpriset.

- Det finns ett par genomcentra i Sverige och Strategiska stiftelsen har stött flera storskaliga projekt. Ett har man gjort tillsammans med Wallenbergkonsortiet, där man undersökt trädens genom.

- Sverige har faktiskt världens största genomprojekt på träd. Vi har även tagit fram ett par bakteriella arvsmassor.

Än ser vi inte nya mediciner med bot för cancer och Alzheimers. Men nu har forskarna en karta att utgå från.

 

Ny vetenskap: bioinformatik

Forskning handlar om att samla in och analysera data. Den enorma mängd av information som biologerna nu hanterar ställer nya krav. Parallellt med HUGO-projektet har en ny vetenskapsgren vuxit fram: bioinformatik. Det är en vetenskap som utvecklar metoder för att hantera all denna information.

- Att räkna ut vilka proteiner basparen i DNA-spiralen kodar för är inte så svårt. Men den enorma datamängden kräver att man automatiserar processen, säger Gunnar von Heijne, professor i bioinformatik.

- Inom bioinformatiken tar man hand om de stora datamängderna, lägger upp dem i databaser, analyserar data och utvecklar dataprogram som underlättar den experimentella forskningen, förklarar han vidare.
- Det handlar om att hitta likheter mellan proteiner, att förutsäga deras struktur och funktion och att skapa datormodeller för hur de samverkar med varandra i en organism.

Av Tove Smeds
Kommentar: Artikeln publicerades för drygt 10 år sedan, i en bilaga i serien Forskning&Näringsliv.

The Houston Chapter of Swedish Chamber Of Commerce in Texas invited to a Wine Reception featuring Jan-Åke Gustafsson, Director for the Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling at University of Houston.

Jan-Åke Gustafsson, a renowned Swedish scientist recruited to University of Houston and a member of both the National Academy of Sciences and the Nobel Assembly, shared interesting insights into the world of a scientist.

by Tove Smeds

Mention Jan-Åke Gustafsson, and anyone interested in medical science would probably know who you are talking about. His research is mainly focused on nuclear receptors, which together with proteins regulate the expression of the genes. Research in this field could in the long run lead to development of new treatments for cancer and diabetes.

Before arriving in Texas and the University of Houston, Gustafsson was a researcher at Karolinska Institutet in Stockholm, where he among other things worked to establish and brand the South Karolinska Campus South in Huddinge. Now, reaching the age of retirement, he experienced what many older researchers do in Sweden: you can no longer get funding from the government for your research. This opened the door for other international universities who approached him with offers.

Jan-Åke Gustafsson decided in favor of University of Houston. When joining them in January 2009 they advertised his arrival at their campus with big road signs in Houston saying “You are the Pride”.

Speaking of pride: generally, a life scientist would be proud writing 100 scientific papers in his or her career, Gustafsson however has around 1 300 papers.

- President Rhenu Khator has a vision to take University of Houston to a top tier university, which is something I feel at home with from the time when we established Karolinska Campus South. At the same time I feel grateful that University of Houston hired a guy in Sweden close to his retirement, which in Sweden is almost the same as decapitation, explains Gustafsson.

Today, Gustafsson spends 80 percent of his time here in Houston and 20 percent at Karolinska Institutet.

The importance of interpreting dots

Science sometimes demands patience of those involved. It took four years of laboratory testing and analyzing, but when Jan-Åke Gustafsson and his colleges saw the lines between the dots on that picture in front of him, he knew they were on to something. What he was looking at was the proof that estrogen receptors can bind to the genes in the chromosomal DNA, which means that the receptors can influence the genes in different ways. The discovery would change the scientific field, opening a more mechanistic approach on how to study hormones. Before that, the molecular mechanisms for hormone activity were not known. These small dots and lines showed that the receptors could affect our DNA and the production of the RNA.

Perhaps his biggest scientific discovery – so far, one should add – happened in the mid-90’s. Up until 1995 the scientists knew of only one estrogen receptor. But when Gustafsson and his team conducted research that involved the prostate, they actually found something one would perhaps not expect to find in a prostate: a new estrogen receptor that was named estrogen receptor beta. A moment of serendipity celebrated with champagne, but also a story that shows how important it is for a scientist to be open for unexpected results.

-In science, you cannot have everything programmatic; there must be free science that can lead to something unexpected. And that in itself is a celebration. I know that not all people can have such luck but it is easy to become a victim of science when you find something completely unknown.

The discovery was important since the well-known alfa-receptor is the beta-receptor’s antagonist, the alfa being the ‘bad guy’ and the beta the ‘hero’. When women take hormone replacement therapy to relieve symptoms of the menopause, estrogen triggers both the good and the bad estrogen receptors, leading to increased risks for breast and uterus cancer. Interestingly, Jan-Åke Gustafsson has shown in animal studies that tumors are smaller when the estrogen receptor beta is selectively targeted compared to the control group.

- It seems like breast cancer, colon cancer and prostate cancer are related, and that drugs that activates the good estrogen receptors could benefit the patient. We are now trying to understand this enormous signaling network in the cell, Gustafsson said.

Gustafsson also talked about another area of his research that targets obesity. We all know that having a sedentary lifestyle with a lot of fast-food and lack of exercise can easily lead to obesity. However, there are those researchers that suggest that there could be other environmental causes that mess up our hormone systems, so called obesogenes. The theory is that there are chemical compounds that we use without realizing how dangerous they are to our hormonal system. Gustafsson and his group demonstrated that TBBPA, a common flame retardant, can cause obesity in zebra fish. The more flame retardant that was administered to the fish, the fatter the fish became.

- We try to identify obesogenes in the environment and if we succeed we could help to remove these obesity causing agents.

(Written for Swedish American Chambers of Commerce and published online)

 

När Arvid Carlsson fick samtalet från Nobelkommittén var han väldigt noga med att höra att motiveringen till Nobelpriset var rätt.

- Det hade de roligt åt i Stockholm, minns han.

Vi träffas hemma i hans röda tegelvilla under en av höstens sista soliga dagar. Under de timmar vi samtalar, hinner vi med allt från svensk forskningshistoria och glädjen i att ha barnbarn till historien om upptäckten av dopaminet (anledningen till att han fick Nobelpriset) och det viktiga i att hålla igång hjärnan. Det senare gör Arvid Carlsson själv med att lösa krypton och korsord.

- Tycker man om korsord, ska man hålla på med det.

Arvid Carlsson gick i pension 1989. Men så mycket vila har det inte inneburit. Tio år efter pensionen startade han bolaget Arvid Carlsson Research. Forskarna på företaget arbetar med en substans som heter ACR16 som precis börjat testas kliniskt. Det tros kunna bli något av en revolution när det gäller behandling av Parkinsons sjukdom och schizofreni. Men Arvid Carlsson får inte berätta så mycket om just det, annat än att det ser bra ut.

Däremot kan han berätta om det nya Biotech-huset som hans företag snart flyttar in i. Inte långt efter att han utnämndes till nobelpristagare, beslutade Göteborgs stad att man skulle uppföra ett Biotech-hus där Carlsson Research kunde ha sin verksamhet. Just nu är Biotech-huset under uppbyggnad. Det består av fyra huskroppar som binds samman av en glasgård och är totalt 16 000 kvadratmeter stort. Förutom Carlsson Research kommer även företaget Arexis och andra avknoppningsföretag från universitetet att hålla till här.

- Forskningsmiljö ska stimulera kreativitet. Det tror jag att det här huset kommer att göra. Arkitekten har tagit ett väldigt lyckat grepp. Att slå en brygga mellan forskningsföretag och den akademiska forskningen är viktigt, och där har Göteborg legat på efterkälken, om man till exempel jämför med Lund och Uppsala.

Det har gått snabbt att bygga Biotech-huset.

- Jag är van vid att ha lång betänketid. En forskare är mer meditativ än exekutiv, så det har inte alltid varit lätt för projektgruppen för Biotech-huset att få mig att ta snabba beslut. Men de har skött det väldigt bra.

Arvid Carlsson verkar ha lätt att bjuda på sig själv. Som när han skulle inviga Sahlgrenska Akademien. Då gjorde han enligt konstens alla regler, förutom när det gällde en sak: han glömde att säga de förlösande orden att ” härmed förklarar jag Akademien invigd”.

- Jag hade redan gått och satt mig efter att ha hållit ett tal, och fick gå upp till talarstolen igen, säger han och skrattar.

Du har humor?

- Jo, gudskelov. Annars kan man så lätt bli en sur gammal gubbe.

Forskarens liv liknar han vid en törnbeströdd väg.

- Lusten att upptäcka gör av man tvingar sig framåt, men en forskare ställs ständigt inför svåra beslut. Om man får oväntade resultat kan det vara en intressant upptäckt. Men det kan samtidigt vara en miss. Ska man då satsa på att hitta upptäckten, som kanske inte finns?

- När man tänker tillbaka, så tycker man att det är mycket svårt. En upptäckt kan inte förutsägas. Det krävs tur, att man tror på sig själv och vågar fatta beslut. Jag kan inte förstå att jag haft sån tur som forskare, men det har inte enbart lyckats. Det har misslyckats också – många gånger.

Arvid Carlsson började sin karriär som forskare redan på 1940-talet. 1959 flyttade han till Göteborgs universitet.

- Vi flyttade in i nya farmakologbyggnaden, och vi fick bra anslag för att köpa ny utrustning. Det var oerhört gynnsamt för forskningen då. Tyvärr har läget förändrats.

Han är bekymrad över förutsättningarna för svensk forskning och menar att varken de borgerliga eller socialdemokraterna går utan skuld för den situationen som råder. Däremot berömmer han den socialdemokratiske statsministern Tage Erlander, som förstod att satsa mycket på forskning.

- Sanningen är att vi sackar efter rejält. Tyvärr. Jag tror att om allmänheten visste hur illa ställt det är för svensk forsknings framtid, skulle många reagera.

Han berättar hur det var i Sverige efter andra världskriget. Det var då politikerna fick upp ögonen för forskningens betydelse.

- En sådan sak som atombomben hade en oerhörd effekt rent psykologiskt. Då såg man att forskning inte bara är lekstuga. I fel händer kan det bli väldigt ruskiga resultat.

Det finns dock en del saker att glädja sig över. Svenskens intresse för forskning, till exempel.

- Det finns väldigt hög standard i Sverige när det gäller läsförståelse. Det är positivt. Folk tycker om att läsa om forskning. Jag hoppas bara att forskningen ska få uppleva en ny blomstringsfas.

 

Arvid om Nobelpriset

Arvid Carlsson fanns med på en kort lista med namn över tänkbara Nobelpristagare, så riktigt förvånad blev han inte över samtalet från Nobelkommittén. Fast att det skulle ta 50 år efter att han gjorde upptäckten, det är väl något av ett rekord i sig. Men det är inte Nobelpriset som är den bästa belöningen.

- Under min tid som läkare mötte jag många patienter som var svårt sjuka. Den största belöningen är att se att forskningen kan hjälpa människor. Det slår alla priser.

För även om Arvid Carlsson sysslat med grundforskning, har forskningen kunnat tillämpas kliniskt ganska snabbt. Parkinsonpatienter över hela världen får idag hjälp av hans upptäckter. Det var också Arvid Carlsson och hans medarbetare som tog fram den första prototypen till de antidepressiva läkemedlen Prozac och Cipramil.

Vad tycker du själv är det största du gjort?

- Man brukar säga att något av ett tecken på värdet av ett vetenskapligt arbete, är hur länge det citeras. Jag fick höra från en opponent på en disputation i Uppsala, att doktoranden hade citerat ett av mina arbeten om D-vitaminets ämnesomsättning från 1952. Doktoranden hade inte en aning om vem denna Carlsson var… Det tycker jag är roligt!

Den största kicken för Arvid Carlsson var upptäckten av det som visade sig vara dopamin. Året var 1957 och han forskade på kaniner som behandlats med ett psykofarmaka som heter recerpin. När kaninerna fått läkemedlet i sig, tappade de helt energin och låg orörliga. Forskare i USA hade lyckats visa att läkemedlet recerpin slog ut vissa signalsubstanser i hjärnan. Nu såg Arvid Carlsson och hans team att även noradrenalinet försvann tack vare läkemedlet. Frågan var om man kunde tillföra det på något sätt och motverka effekten?

- Vi gav kaninerna förstadiet till noradrenalin, l-dopa. Då skedde något dramatiskt. Kaninerna som tidigare legat orörliga satte igång och springa som om ingenting hänt.

Hur var stämningen på labbet då?

- Ojoj, den var väldigt hög. Det var en riktig upptäckt, en Heureka. Men egentligen förstod vi inte fullt ut vilken nytta upptäckten skulle visa sig ha.

Arvid Carlsson och hans team visste inte heller att de upptäckt en tidigare okänd signalsubstans i hjärnan, dopamin. Bristen på dopamin kan leda till Parkinsons sjukdom, och modellen som forskarna funnit kunde sedan användas för att ta fram läkemedel mot sjukdomen.

Av: Tove Smeds
Publicerad i Forskning & Näringsliv
Utgivare: Sahlgrenska Akademien